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Le palais a été construit en 1620 pour Marie de Médicis, veuve d’Henri IV, par Salomon de Brosse sur le site de l’ancienne demeure du duc de Luxembourg. Son style italianisant était censé rappeler le palais Pitti de la Florence natale de la reine. Le palais est aujourd’hui le siège du Sénat et n’est ouvert que lors de visites guidées. Le Petit Luxembourg qui se trouve à côté du palais est d’ailleurs la résidence du président du Sénat.
Le musée du Luxembourg a été le premier musée français ouvert au public en 1750 et devient, à partir de 1818, le premier musée d’art contemporain.
Il ouvrira de nouveau ses portes à l’automne 2011 après d’importants travaux de rénovation menés par Shigeru Ban et Jean de Gastines. Deux nouvelles structures temporaires extérieures ont été érigées pour abriter un café-restaurant-salon de thé (Angelina) et les ateliers pédagogiques du musée. L’exposition Cézanne et Paris inaugure le musée rénové.